特定非営利活動法人 ミトコンドリア病医療推進機構

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ミトコンドリア病の研究・治療の最先端

ミトコンドリア病とてんかん

北海道大学病院小児科 講師
北海道大学病院てんかんセンター副部長
白石 秀明

 ミトコンドリアは、人間の細胞を動かす根源です。人間の体では、細胞が沢山集まって心臓や肝臓、脳などの臓器を形作っています。ですから、ミトコンドリアの働きが悪いと、臓器の動きが悪くなり、様々な症状を出します。脳にあるミトコンドリアに不具合が生じると、脳の働きが悪くなったり、活動のバランスが悪くなって制御不能になります。脳には、神経活動の根源である神経細胞と、その周囲を埋めている神経膠細胞が存在しています。神経膠細胞とは神経細胞と神経細胞の間を埋めているセメントのようなものですが、それ以外に、神経細胞の働きを制御する機能も持っています。
 神経細胞が、制御を失って暴走してしまう状況が「痙攣」です。神経細胞そのものの暴走と、それを抑える神経膠細胞の制御不能と、どちらの状況でも痙攣は起こり得ます。ミトコンドリア病の中で痙攣を起こす疾患は、脳卒中様症状を伴うミトコンドリア病(MELAS:メラス)、大脳基底核や脳幹部に左右対称性の病変をきたす脳症(Leigh症候群:リー症候群)、ミオクローヌスとてんかんを伴うミトコンドリア病(MERRF:マーフ)の3種類が知られています。これらの病気では、痙攣をはじめとする発作症状が生じ、慢性的に発作が続くことがあります。このように、慢性的に発作が続く状況を「てんかん」と言います。特に、MELASでは、脳卒中様の症状に関連して、様々な形の発作症状が生じます。
 てんかんの治療は、薬物治療、外科治療、ケトン食療法などの補助治療、迷走神経刺激療法などの緩和治療があります。ミトコンドリア病におけるてんかんに関しては、多くは薬物治療が主体になります。てんかんを治療する薬物を抗てんかん薬と言いますが、治療の基本は、適切な抗てんかん薬を選択し、それを十分に使うことが基本になります。そして、抗てんかん薬の副作用、特に眠気を軽減し過量な治療にならないことを心掛ける必要があります。抗てんかん薬はこの数年、多くの薬物が開発され、日本の患者さんにも次々と使えるようなって来ております。また、現在日本で将来使用するための治験薬も多く試されています。
 これまでの抗てんかん薬治療で発作がコントロール出来なかった患者さんにおいても、新たに使用できるようなった薬剤で発作が抑制されることも経験されております。治療の可能性を信じて、色々な可能性を探ることを試みていきましょう。

ミトコンドリア病の遺伝子診断

順天堂大学 教授
難病の診断と治療研究センター長
岡﨑 康司

 私たちのからだは、約37兆個の細胞でできており、その細胞の一つ一つの中にミトコンドリアは存在しています。一つの細胞には数百個のミトコンドリアが入っており、細胞の活動に必要なエネルギーを作り出しています。従って、ひとたびこのミトコンドリアに異常が生じると細胞の働きが悪くなり、さまざまな症状が現れます。これがミトコンドリア病の本態です。体のどこのミトコンドリアに異常が生じるかによって様々な症状が現れます。順天堂大学 難病の診断と治療研究センター、千葉県こども病院、埼玉医科大学小児科、埼玉医科大学ゲノム医学研究センターは共同で、全国のミトコンドリア病患者さんを診察している全国の医師と連携しながら、ミトコンドリア病の遺伝子診断や治療に向けた開発を目指して研究を進めています。これらの一端についてご紹介したいと思います。
 厚生労働省の小児慢性疾病、および指定難病の対象疾病になっているミトコンドリア病は、先天代謝異常症の中で最も頻度が高く、出生5,000人に1人の割合で発症するとされています。ミトコンドリア病というと、ミトコンドリア脳筋症やミトコンドリアミオパチーなどがあり、ミトコンドリアDNAの異常により発症し母系を伝わり遺伝する、というイメージをお持ちの方も多いのではないかと思います。しかし実際には、小児科領域でミトコンドリア病と診断されるものの中で、ミトコンドリアDNAに異常があるのは25-30%程度で、残りは細胞の核のゲノムにある遺伝子の異常により発症すると考えられています。ミトコンドリア病は母系遺伝であるという既成概念は、ミトコンドリア病を専門としない医師の間でもしばしば見受けられます。ミトコンドリア病と診断されたら、自分が悪いと思って悩まれているお母さんもおられるという話はよく耳にしますが、実際には7割近くの患者さんが核の遺伝子異常によって起こっているというわけです。
 ミトコンドリア病の多くの症例は孤発性(遺伝関係がはっきりしない)で、核の遺伝子の異常によるものは多くの場合、常染色体劣性遺伝形式(両親よりそれぞれ遺伝子を受け継ぐことにより発症する)を示します。ミトコンドリアDNAにある遺伝子の数は37個で、核にある遺伝子のうちミトコンドリアで働いている遺伝子は1,500個程度あると言われています。これまでに、世界中で研究が進められ、300程度の原因遺伝子が見つかっていますが、それでもまだみつかっていないものが沢山あります。我々のグループも10個の新規の原因遺伝子の同定をこれまでに行ってきました。
 現在では、遺伝子の塩基配列を決める次世代シーケンサーというものが登場し、約20,000個ある遺伝子を一度に解析できるようになっています(全エクソーム解析)。我々も、臨床研究として、患者さんやご家族のご協力を得てこれまでに400症例以上の全エクソーム解析を行ってきましたが、その中で確実な遺伝子異常の診断がつくものは35%程度で、候補遺伝子がみつかるけれど確定ができないものが35%程度、そして残りの30%程度は全く候補もみつかっていません。新しい原因遺伝子を発見するために、世界各国の医師・研究者とも共同研究を続けながら日々研究活動を続けています。また、国の難治性疾患実用化研究事業の一環として、迅速に診断を行えるように遺伝子診断パネルの開発を行っています。現在はこれらの研究費により、患者さんの負担なく遺伝子診断が行えていますが、将来的には健康保険でカバーできるような遺伝子診断体制ができるよう国にも働きかけをしていきたいと考えています。